Incluso algunos de los medicamentos de marca más nuevos y caros han estado plagados de problemas de calidad y seguridad durante la producción, según muestra un análisis de Kaiser Health News.
Después de votar unánimemente para recomendar un medicamento milagroso contra la hepatitis C para su aprobación en 2013, un panel de expertos que asesoran a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) habló sobre lo que habían logrado.
"Voté 'sí' porque, simplemente, esto es un cambio de juego", dijo el hepatólogo de los Institutos Nacionales de Salud, el Dr. Marc Ghany, sobre Sovaldi, la nueva píldora de Gilead Science diseñada para curar la mayoría de los casos de hepatitis C en 12 semanas.
El Dr. Lawrence Friedman, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, lo llamó su "voto favorito" como revisor de la FDA, según la transcripción.
Lo que los panelistas no sabían era que los inspectores de calidad de medicamentos de la FDA habían recomendado no aprobar.
Emitieron un mordaz informe disciplinario de 15 elementos después de encontrar múltiples violaciones en el principal laboratorio de pruebas de drogas de Gilead en Estados Unidos, en el camino de su sede en Foster City, California. Sus hallazgos criticaron aspectos del proceso de control de calidad de principio a fin: las muestras se almacenaron y catalogaron incorrectamente; los fallos no se revisaron adecuadamente; y los resultados eran vulnerables a la manipulación que podía ocultar problemas.
Gilead Foster City no fabrica drogas. Su trabajo es analizar muestras de lotes de medicamentos para asegurarse de que las píldoras no se desmoronen o contengan moho, vidrio o bacterias, o tengan muy poco de un ingrediente antiviral activo.
Informes de noticias recientes han centrado la atención pública en el control de calidad deficiente y la contaminación en la fabricación de medicamentos genéricos baratos, particularmente los fabricados en el extranjero. Pero incluso algunos de los medicamentos de marca más nuevos y caros han estado plagados de problemas de calidad y seguridad durante la producción, según muestra un análisis de Kaiser Health News.
Más inquietante, incluso cuando los inspectores de la FDA señalaron el peligro potencial y levantaron banderas rojas internamente, esos problemas se resolvieron con la agencia en secreto, sin una inspección de seguimiento, y los medicamentos fueron aprobados para la venta.
Erin Fox, quien compra medicamentos para los hospitales de la Universidad de Utah Health, dijo que se sorprendió al escuchar de KHN sobre los problemas de fabricación descubiertos por las autoridades en las instalaciones que fabrican productos de marca. "O estás siguiendo las reglas o no estás siguiendo las reglas", dijo Fox. "Tal vez sea igual de malo para los medicamentos de marca".
La presión para poner en uso fármacos innovadores como Sovaldi es considerable, tanto porque ofrecen nuevos tratamientos para pacientes desesperados como porque los medicamentos son altamente rentables.
En ese contexto, la FDA ha encontrado repetidamente una manera de aprobar medicamentos de marca a pesar de las preocupaciones de seguridad en las instalaciones de fabricación que habían llevado a los inspectores a presionar para rechazar la aprobación de esos medicamentos, según muestra una investigación en curso de KHN. Esto sucedió en 2018 con medicamentos para el cáncer, las migrañas, el VIH y una enfermedad rara, y otras 10 veces en los últimos años, según muestran los registros federales. En tales casos, la forma en que se discutieron, negociaron y finalmente resolvieron estas cuestiones no es un registro público.
Por ejemplo, los inspectores encontraron que las instalaciones que fabrican inmunoterapias y tratamientos para la migraña no hicieron un seguimiento cuando los productos farmacéuticos mostraron evidencia de bacterias, vidrio u otros contaminantes. En una planta china que fabrica el nuevo medicamento contra el VIH Trogarzo, los empleados despidieron el "residuo negro" que se encontró que eran "óxidos metálicos no solubles", asumiendo que "no representaba un riesgo significativo", según muestran los registros federales.
Sin una inspección de seguimiento para confirmar que los fabricantes de medicamentos corrigieron los problemas que encontraron los inspectores, estos medicamentos finalmente fueron aprobados para la venta, y a precios de lista tan altos como $ 189,000 al mes para un paciente promedio, según la firma de datos de salud Connecture. El medicamento contra el cáncer Lutathera fue rechazado inicialmente por problemas de fabricación en tres plantas, pero fue aprobado un año después sin una nueva inspección y tenía un precio de $ 57,000 por vial.
John Avellanet, consultor sobre el cumplimiento de la FDA, dijo que los problemas de integridad de los datos, como los del laboratorio de Gilead en Foster City, deberían haber provocado una mayor investigación, porque plantean la posibilidad de "problemas más profundos".
Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, dijo que la recomendación de un inspector de retener la aprobación puede ser "tratada" sin un seguimiento. Woodcock dijo que la agencia no puede comentar sobre los detalles, y las compañías son reacias a discutirlos porque los detalles de la resolución están protegidos como un secreto comercial corporativo.
"Eso no significa que haya algo malo con la droga", dijo Woodcock.
Dinesh Thakur, un ex empleado de calidad de drogas convertido en denunciante, calificó el secreto como una "bandera roja". Una inspección de seguimiento es crítica, dijo: "He visto muchas veces que se hacen compromisos en papel, pero nunca se cumplen".
Lo que preocupa a Fox es que una droga defectuosa podría pasar y nadie lo sabría.
"En general, muy pocas personas sospechan que su medicamento es el problema o que su medicamento no está funcionando", dijo Fox. "A menos que vea virutas negras o algo horrible en el producto en sí, la droga es casi lo último que sería sospechoso".
El mercado atrae
Si la FDA encuentra problemas en las inspecciones previas a la aprobación de genéricos, es probable que la agencia niegue la aprobación y retrase el lanzamiento del medicamento hasta el ciclo de revisión del próximo año, según expertos de la industria y la agencia.
De hecho, solo el 12% de los genéricos fueron aprobados la primera vez que sus patrocinadores presentaron solicitudes desde 2015 hasta 2017.
El cálculo parece diferente para las nuevas terapias anunciadas como Sovaldi. En 2018, el 95% de los nuevos medicamentos, el más nuevo de los nuevos, fueron aprobados en el primer intento, dijo la FDA.
Woodcock dijo que la agencia tiene "los mismos estándares para todos los medicamentos", pero enfatizó que muchos de los problemas de fabricación "son algo subjetivos".
Para los nuevos medicamentos de marca, dijo, la FDA "trabajará muy de cerca con la compañía para … llevar la fabricación al tabaco".
El fabricante presenta respuestas por escrito y se compromete a resolver los problemas de calidad, pero los detalles se mantienen confidenciales.
Se estima que 2.4 millones de estadounidenses tienen hepatitis C y, antes de Sovaldi, el tratamiento venía con efectos secundarios miserables y una gran posibilidad de que no funcionara. Sovaldi prometió una tasa de curación del 90%,aunque vino con un precio sorprendente de $ 84,000 para un curso de 12 semanas, lo que lo puso fuera del alcance de la mayoría de los pacientes y los sistemas de atención médica.
Pero la presión corporativa para llevar tales terapias al mercado también es considerable.
Las empresas farmacéuticas pagan tarifas considerables por la revisión de la FDA y presionan a la agencia para que acelere la comercialización de los productos. Para Gilead, el tiempo perdido es dinero.
"Si la aprobación de sofosbuvir se retrasara, nuestros ingresos anticipados y el precio de nuestras acciones se verían afectados negativamente", escribió Gilead en un documento de la SEC presentado el 31 de octubre de 2013, utilizando el nombre genérico de Sovaldi.
Desde su debut en 2013, Sovaldi ha sido ampliamente criticado por su precio, pero reconocido como un gran avance médico. Gilead nunca lo ha recordado.
Sin embargo, cientos de pacientes que han tomado el medicamento han reportado voluntariamente cáncer u otras complicaciones a la base de datos de informes de "eventos adversos" de la FDA, incluidas las preocupaciones de que el tratamiento no siempre funciona. Uno de cada 5 pacientes de Sovaldi y profesionales de la salud que reportaron problemas graves a los reguladores federales dijeron que el medicamento no curaba la hepatitis C de los pacientes.
"La FDA aprobó estos productos después de un riguroso proceso de inspección, y confiamos en la calidad / cumplimiento de estos productos", dijo la portavoz de Gilead, Sonia Choi.
Problemas en Foster City
Las instalaciones de Foster City de Gilead han sido citadas por una serie de problemas a lo largo de los años. En 2012, los inspectores de la FDA dijeron que la instalación no había revisado adecuadamente cómo los medicamentos contra el VIH Truvada y Atripla se contaminaron con partículas de "vidrio azul"; parte de ese lote contaminado fue distribuido. La compañía "no hizo ningún intento de recuperar" los medicamentos contaminados, según los registros de inspección de la FDA.
Gilead acababa de presentar su solicitud de aprobación de Sovaldi cuando los inspectores de la FDA llegaron a Foster City para una inspección no relacionada en abril de 2013. Los inspectores abofetearon a la instalación con nueve violaciones en lo que se llama un documento 483 y dijeron que la confiabilidad de los métodos del sitio para probar cosas como la pureza no estaban probadas y que sus registros estaban incompletos y desorganizados, según los documentos de inspección de la FDA.
Como resultado, la FDA inicialmente rechazó dos medicamentos contra el VIH, Vitekta y Tybost. Gilead tuvo que volver a presentar esas solicitudes, y pasarían 18 meses antes de que la FDA las aprobara a fines de 2014.
El 19 de septiembre de 2013, los funcionarios de la FDA se reunieron para discutir Sovaldi con Woodcock, según muestran los registros de la agencia. Las actas de la reunión muestran que los inspectores recomendaron visitar Gilead Foster City con una carta de advertencia formal basada en la inspección de abril. (Una carta de advertencia es una acción disciplinaria de la FDA que generalmente incluye una amenaza de retener nuevas aprobaciones o poner a una instalación extranjera en alerta de importación y negarse a aceptar sus productos para la venta en los EE. UU.)
En la misma reunión, los inspectores de la FDA dijeron que su recomendación de aprobar Sovaldi se "basaría" en la eliminación de un fabricante de ingredientes de medicamentos no identificado de la solicitud y "una determinación de que Gilead Foster City tiene un estado aceptable de [current good manufacturing practices] cGMP".
Los registros muestran que la FDA no emitió una carta de advertencia ni retrasó el proceso de aprobación cuando Foster City falló en su inspección.
En cambio, la inspección previa a la aprobación de Sovaldi comenzó cuatro días después y duró dos semanas. Al final, los inspectores emitieron a Foster City otros 483, esta vez con 15 violaciones, delineando formalmente los problemas y requiriendo un plan escrito para solucionarlos. Los inspectores dijeron que no podían recomendar la aprobación de Sovaldi.
Los funcionarios de la FDA le dieron a Gilead dos opciones durante una teleconferencia el 29 de octubre: eliminar Foster City, un "importante sitio de pruebas" para Sovaldi, de la solicitud, y usar un contratista externo en su lugar; o use Foster City pero contrate a otra empresa para monitorear el sitio y firmar su trabajo de prueba.
Gilead se mostró optimista. "Con base en comunicaciones recientes con la FDA, no esperamos que estas [inspection] observaciones retrasen la aprobación de sofosbuvir", dijo la compañía en su presentación ante la SEC del 31 de octubre.
Gilead eligió reemplazar la planta de Foster City con un sitio de pruebas por contrato, según muestran los registros federales. En diciembre, Sovaldi fue aprobado para su distribución, y la compañía pronto anunció su precio de $ 1,000 por píldora.
No solo genéricos
Los informes recientes de los medios de comunicación, y el retiro en curso del medicamento para la presión arterial ampliamente utilizado valsartán, han llevado a los consumidores, y a los miembros del Congreso, a cuestionar si los genéricos se fabrican de manera segura. Se descubrió que las píldoras de valsartán fabricadas en China e India contenían impurezas que causan cáncer.
La calidad de los medicamentos de marca, en gran parte, se ha salvado del escrutinio del Congreso. Pero muchas fábricas, en el extranjero y en los Estados Unidos, fabrican medicamentos de marca y genéricos.
En enero de 2018, los inspectores de la FDA golpearon una planta de fabricación coreana que fabrica Ajovy, un medicamento para la migraña, con una carta de advertencia. Con los problemas aún sin resolver en abril, un revisor de la agencia recomendó retener la aprobación. Cuando regresaron en julio, los inspectores querían darle a la planta la peor clasificación posible: "Acciones Oficiales Indicadas". Entre otros problemas, los inspectores descubrieron que los viales de vidrio a veces se rompían durante el proceso de fabricación y que la instalación carecía de protocolos para evitar que las partículas entraran en los productos farmacéuticos. La Oficina de Calidad de Fabricación de la FDA finalmente rebajó la inspección a solo "Acciones voluntarias indicadas".
El medicamento fue aprobado en septiembre de 2018 y tiene un precio de $ 690 al mes. Los registros de la FDA indican que no se tomaron más medidas disciplinarias. Teva, el fabricante de Ajovy, no respondió a las solicitudes de comentarios.
Del mismo modo, cuando los inspectores de la FDA visitaron una instalación de fabricación por contrato en Indiana utilizada para fabricar Revcovi, que trata una enfermedad autoinmune, notaron que un lote de medicamentos redactado había fallado una prueba de esterilidad porque los viales dieron positivo para una bacteria llamada Delftia acidovorans,que puede ser perjudicial incluso en personas con sistemas inmunológicos sanos, según muestran los estudios. Pero la máquina de llenado de medicamentos permaneció en uso después de que se descubrió el contaminante, determinó la FDA. Los inspectores recomendaron retener la aprobación.
El medicamento fue aprobado en octubre de 2018, incluso después de que otra inspección revelara problemas, con un precio de lista de $ 95,000 a $ 189,000 por mes para un paciente promedio, según la firma de datos de atención médica Connecture.
El fabricante de Revcovi, Leadiant Biosciences, dijo a través de una firma de relaciones públicas externa que las respuestas escritas de su fabricante contratado a las observaciones de la FDA fueron consideradas "adecuadas" por dos oficinas de la FDA, y agregó: "No tenemos más información para compartir con usted en este momento, ya que los procesos de fabricación farmacéutica son confidenciales".
Los problemas con las drogas pueden tardar años en descubrirse, y luego solo después de que los pacientes se lesionan. Por lo tanto, dicen muchos investigadores de la salud, se justifica una mayor precaución.
"Están haciendo muy pocas de estas inspecciones antes de [FDA] la comercialización", dijo Diana Zuckerman, presidenta del Centro Nacional de Investigación en Salud sin fines de lucro. "Lo menos que pueden hacer es escuchar a los que están haciendo".
